Рибавирин

Рибавирин
Химическое соединение
ИЮПАК	1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
Брутто- формула	C8H12N4O5
Мол. масса	244.206
CAS	36791-04-5
PubChem	5064
DrugBank	DB00811
Классификация
АТХ	J05AB04
Фармакокинетика
Биодоступность		45% при оральном применении на голодный желудок, до 76% при приёме с жирной пищей
Метаболизм		метаболизируется в 5'-фосфаты, де-рибозиды и карбоксильные дерибозидные кислоты
Период полувыведения		12 days - Multiple Dose; 120-170 hours - Single Dose
Экскреция		10% с калом, следы в моче (30% в неизменённом виде, следы метаболитов)
Лекарственные формы
?
Способ введения
жидкий для ингаляций, капсулы и таблетки для орального применения

Рибавирин (англ. Ribavirin торговые марки: Copegus, Rebetol, Ribasphere, Vilona, Virazole) — противовирусный препарат для лечения тяжёлой инфекции респираторным синцитиальным вирусом, вирусным гепатитом C, а также других вирусных инфекций. Рибавирин активен в форме метаболита, который имеет структуру, сходную с пуриновым нуклеотидом и по неизвестному механизму нарушает репликацию вируса.

Одним из побочных эффектов является дозозависимая гемолитическая анемия, в запущенной форме вызывающая смерть пациента (в связи с чем требуется тотальный контроль показателей крови в процессе лечения)^{[источник не указан 587 дней]}. Рибавирин также является тератогеном для некоторых животных.

Применение

Рибавирин обладает противовирусной активностью в отношении некоторых ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Рибавирин явлется антиметаболитом нуклеозидов и препятствует репликации геномов вирусов. Показана эффективность рибавирина против вирусов гриппа, флавивирусов и многих вирусных геморрагических лихорадок.

В США и Великобритании рибавирин назначают орально для лечения гепатита С в сочетании с ПЭГилированными интерферонами.^[1] Рибавирин в сочетании с пэгинтерферонами признан современным стандартом терапии хронического гепатита C в развитых странах^[2].

В форме аэрозоля рибавирин используют для лечения заболеваний респираторным синцитиальным вирусом у детей. Эффективность препарата не подтверждается во многих исследованиях.^[3][4]

В Мексике рибавирин продается как лекарство от гриппа. Результаты исследований отличаются друг от друга,^[5] производное вирамидин, по-видимому, имеет более высокую эффективность.^[6]

В сочетании с препаратами кетамин, мидазолам, амантадин, рибавирин используют для лечения бешенства.^[7]

Маркетинг

Препарат для орального применения, Ребетол, продавался в США до 2005 года компанией Шеринг-Плау. Также под отдельной лицензией препарат производился под названием Копегус компаний Роше Фармасьютикалс. Как дженерик препарат рибавирина продавался с 2003 года компанией Three Rivers Pharmaceuticals совместно с Par Pharmaceutical под названием Рибосфера. С 2005 года дженерик производится компаниями Sandoz, Teva Pharmaceutical Industries и Warrick Pharmaceuticals. Единственным фармакологическим эффектом, подтвержденным FDA для этих препаратов является лечение хронического гепатита С совместно с интерферонами. На Украине выпускается компанией "Кусум Фарм" под торговой маркой «ВироРиб».

Химия

Рибавирин имеет структуру, похожую на молекулу сахара D-рибозы, производным которой он является. Рибавирин хорошо растворим в воде, перекристаллизуется в кипящем метаноле в виде тонких серебристых нитей. Частично растворим в безводном этаноле.

Рибавирин синтезируют из природной D-рибозы блокируя 2', 3' и 5' гидроксильные группы бензильными группами. Далее получают производное 1'-OH с ацетильной группой, которая является уходящей группой при нуклеофильной атаке. Атака на атом углерода 1' производится 1,2,4 триазол-3-карбоксиметиловым эфиром, при этом напрямую 1' атом азота триазола присоединяется к 1' углероду рибозы в правильной 1-β-D изомерной форме. Объемные бензильные группы запрещают атаку по другим атомам углерода сахара. Последующее очищение этого интермедиата, обработка аммиаком в метаноле и одновременное снятие блокировки со всех гидроксилов, и превращение триазолового карбосксиметилового эфира в карбоксамид дает рибавирин, получаемый с хорошим выходом кристаллизацией.

Механизм действия

РНК-содержащие вирусы

Рибавирин включается в РНК вместо аденина или гуанина и образует комплементарные пары с урацилом и цитозином, что вызывает мутации в РНК-зависимой репликации вирусов.^[8]

5' моно-, ди- и трифосфаты рибавирина являются ингибиторами РНК-зависимых РНК-полимераз вирусов.

ДНК-содержащие вирусы

Описанные механизмы не могут объяснить действие рибавирина на ДНК-содержащие вирусы. 5'-монофосфат рибавирина ингибируется клеточную дегидрогеназу монофосфата инозина и снижает внутриклеточную концентрацию GTP.^[9] Данный механизм может объяснять общую цитотоксичность лекарства, а также действие препарата на ингибирование репликации ДНК вируса.

Фармакокинетика

До 45 % рибавирина абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, в случае приема жирной пищи всасывание увеличивается до 75 %. В плазме крови рибавирин транспортируется через плазматическую мембрану при помощи транспортеров нуклеозидов.

До трети абсорбированного рибавирина экскретируется в мочу в неизмененном виде, остальная часть попадает в мочу в дерибозилированной форме 1,2,4-триазол 3-карбоксамида и продукта гидролиза последнего, 1,2,4-триазол 3-карбоксильной кислоты.

Примечания

1. ↑ Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. (July 2004). «Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients». N. Engl. J. Med. 351 (5): 438–50. DOI:10.1056/NEJMoa040842. PMID 15282351.
2. ↑ Применение кроветворных факторов роста для улучшения результатов противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С. Медицина Алтая. Архивировано из первоисточника 4 мая 2012.
3. ↑ Glanville AR, Scott AI, Morton JM, et al. (December 2005). «Intravenous ribavirin is a safe and cost-effective treatment for respiratory syncytial virus infection after lung transplantation». J. Heart Lung Transplant. 24 (12): 2114–9. DOI:10.1016/j.healun.2005.06.027. PMID 16364859.
4. ↑ Flynn JD, Akers WS, Jones M, et al. (July 2004). «Treatment of respiratory syncytial virus pneumonia in a lung transplant recipient: case report and review of the literature». Pharmacotherapy 24 (7): 932–8. DOI:10.1592/phco.24.9.932.36090. PMID 15303457.
5. ↑ Bernstein DI, Reuman PD, Sherwood JR, Young EC, Schiff GM (May 1988). «Ribavirin small-particle-aerosol treatment of influenza B virus infection». Antimicrob. Agents Chemother. 32 (5): 761–4. PMID 3293527.
6. ↑ Sidwell RW, Bailey KW, Wong MH, Barnard DL, Smee DF (October 2005). «In vitro and in vivo influenza virus-inhibitory effects of viramidine». Antiviral Res. 68 (1): 10–7. DOI:10.1016/j.antiviral.2005.06.003. PMID 16087250.
7. ↑ Willoughby RE, Tieves KS, Hoffman GM, et al. (June 2005). «Survival after treatment of rabies with induction of coma». N. Engl. J. Med. 352 (24): 2508–14. DOI:10.1056/NEJMoa050382. PMID 15958806.
8. ↑ Crotty S, Cameron C, Andino R (February 2002). «Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis?». J. Mol. Med. 80 (2): 86–95. DOI:10.1007/s00109-001-0308-0. PMID 11907645.
9. ↑ Leyssen P, De Clercq E, Neyts J (April 2006). «The anti-yellow fever virus activity of ribavirin is independent of error-prone replication». Mol. Pharmacol. 69 (4): 1461–7. DOI:10.1124/mol.105.020057. PMID 16421290.