Токсинология

Токсинология — наука, изучающая свойства ядов животного, растительного и микробного происхождения и токсический процесс, вызванный отравлением ими. Может рассматриваться, как раздел токсикологии, а также, как междисциплинарная наука [11]. Поступление, распределение, метаболизм в организме, а также механизм действия некоторых токсинов, а также существующие и возможные способы их применения изучается военной токсикологией, так как эти яды могут использоваться в качестве химического и биологического оружия (ботулотоксин и др.), а также как отравляющие вещества для диверсионных и террористических целей [2,3,4,8]. В то же время, природные яды (токсины) широко используются в медицине [9].

Зоотоксикология, фитотоксинология, токсинология микроорганизмов — основные разделы (составные части) токсинологии, изучающие токсический процесс вследствие поражения соответственно ядами (токсинами) животных, растений и возбудителей инфекционных заболеваний, химическую природу этих ядов, их токсикокинетику и токсикодинамику [11]. Биологичекое оружие на основе токсинов является оружием массового поражения и запрещено согласно Женевскому протоколу 1925 года.^[1]

Основные классификации токсинов

• • 1. Классификация источников выделения токсинов
• 1.1 Токсины животного происхождения (зоотоксины):сакситоксин, тетродотоксин,батрахотоксин, палитоксин, бунгаротоксин и другие яды насекомых, земноводных, пресмыкающихся, различных морских и других животных.
• 1.2 Токсины растительного происхождения (фитотоксины): мускарин, никотин, аконитин, рицин, абрин, курцин, модецин и другие токсины, выделенные из растений.
• 1.3 Токсины бактериального происхождения: ботулинические токсины, столбнячный токсин, дифтерийные токсины, стафилококковые энтеротоксины, шигеллотоксин и др.
  • 2. Классификация по способам выделения микрорганизмами бактериальных токсинов.
• 2.1 Экзотоксины: ботулинические токсины, дифтерийные токсины, столбнячный токсин и др.
• 2.2 Эндотоксины: шигеллотоксин, брюшнотифозный токсин и др.
  • 3. Классификация по органоспецифичности и механизмам действия
• 3.1 Токсины избирательного системного действия. Нейротропные яды и токсины (тубокурарин, физостигмин, тетродотоксин, сакситоксин, ботулинические токсины и другие); кардиотропные яды (строфантин) и др.
• 3.2 Цитотоксические токсины: рицин, абрин, дифтерийные токсины, гистотоксины и др.
• 3.3 Токсины комбинированного действия. Яды, содержащие компоненты с различной направленностью действия (нейротоксины и гемагглютинины ядов бактерий, змей, насекомых и т. п.). Токсины-ферменты, характеризующиеся фосфолипазной активностью в смесях с нейротоксинами. Цитотоксины с преимущественным действием на определенные ткани (холероген). «Химерные» токсины, содержащие субъединицы различных токсинов и др. [2,8,13,14,15]

Яды животного происхождения

Зоотоксинология изучает свойства токсинов, а также токсикокинетику и токсикодинамику ядов простейших (Protozoa), губок (Spongia), кишечнополостных (Coelenterata), червей (Vermes), моллюсков (Mollusca), паукообразных (Arachnida), насекомых (Insecta), многоножек (Myriapoda), иглокожих (Echinodermata), рыб (Pisces), круглоротых (Cyclostomata), амфибий (Amphibia), рептилий (Reptilia), млекопитающих (Mammalia) [11].

Наибольший интерес для токсикологов (специалистов, занимающихся токсинологией) представляют тетродотоксин, сакситоксин, палитоксин, батрахотоксин, яды змей [3,8]. Тетродотоксин обнаружен в половых железах морских рыб (фугу, скалозуб, иглобрюх) и органах ряда других животных. Сакситоксин содержится в высокой концентрации в морских брюхоногих моллюсках Saxidomus giganteus и др., которые получают его вместе с планктоном, в котором содержатся одноклеточные жгутиковые Dinoflagelata. Палитоксин выделен из коралловых полипов Palythoa caribaerum. Батрахотоксин содержится в кожных железах некоторых видов лягушек-древолазов из рода листолазов, у некоторых птиц Новой Гвинеи)[2,8,10,11]. ЛД₅₀ данных токсинов составляют для грызунов от 0,15 до 8 мкг/кг. Эти яды нарушают движение ионов в синаптических мембранах [2,3,8,11]. Так, палитоксин резко усиливает выход катионов из аксональных и постсинаптических мембран. Этот яд обладает судорожным действием, которое сменяется паралитическим состоянием [2,11,12]. Тетродотоксин и сакситоксин блокируют выход катионов из ионных каналов синаптических мембран. При отравлении этими токсинами развиваются параличи поперечно-полосатой мускулатуры без судорожного синдрома [2,8,12]. Яды змей обладают курареподобным (например, бунгаротоксины змеи Bungarus multicinctus семейства аспидовых), гемовазотоксическим и другими эффектами [2,13].

Яды микробного происхождения

К ядам микробного происхождения относятся токсины практически всех патогенных микроорганизмов: патогенных клостридии, вызывающие анаэробную инфекцию мягких тканей конечностей, туловища, мозга человека, а также другие инфекционные заболевания человека и животных (ε-токсин — Clostridium perfringens, β-токсин и лейкоцидин — Clostridium perfringens, экзотоксин — Clostridium oedematoides), возбудителей листереллеза (токсин Listeria monocytogenes), дифтерии, энтероколитов (энтеротоксин A), пневмонии (Streptococcus pneumoniae), холерный токсин (холероген) и др. [7,14,15].

• 1. Ботулотоксин

Экзотоксины ботулинических бактерий (Clostridium botulinum) различных штаммов представляют собой смеси двух биполимеров — нейротропного α-токсина (полипептида) и гемагглютинирущего α-токсина (гликопротеида). Нейротропные компоненты получили название ботулотоксинов. В настоящее время известны семь типов ботулотоксинов (A, B, C, D, E, F, G), входящих в состав экзотоксинов ботулинических бактерий различных штаммов. Ботулотоксины всех типов подобны друг другу по характеру поражающего действия на организм млекопитающих, хотя несколько и отличаются между собой первичными структурами, степенью токсического действия и иммуногенными свойствами. Для человека особо опасными являются ботулотоксины типов А, В, Е и F, из которых наибольшей токсичностью характеризуется ботулотокcин типа А. Кристаллический нейротропный α-токсин типа А, выделенный в виде бесцветных игл, представляет собой двудоменную глобулу с молекулярной массой около 150 тыс. Да, включающей до 1500 аминокислотных остатков. Токсичность ботулотоксина обусловлена действием двух доменов (А и В), которые связаны друг с другом одним дисульфидным мостиком. Ботулотоксин блокирует выброс (выделение, освобождение) медиатора в синаптическую щель, в результате чего межнейронная (нервно-мышечная) передача прерывается. Возникает паралитический эффект. Ботулотоксины проявляют свойства периферических и центральных миорелаксантов [14,15]. ЛД₅₀ ботулотоксина составляют 5•10⁻⁶ мг/кг (мыши, подкожно), для человека ЛД₅₀ составляет 5•10⁻⁵ мг/кг (орально) [8]. В 1975 году ботулотоксин типа А был принят на вооружение армии США под шифром "агент ХR " [3,4,8]. Несмотря на биологическую природу токсина, "агент ХR" относится к компоненту химического (а не биологического) оружия [2,3,4]. Может быть использован в качестве элемента оружия массового поражения странами, не подписавшими Конвенцию о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия и о его уничтожении 1993 г.,

• 2. Токсин столбняка

Экзотоксины столбнячной палочки (Clostridium tetani) представляют собой смеси двух биополимеров: нейротропного тетаноспазмина (вызывающего судороги центрального происхождения) и гематропного тетанолизина (разрушающего мембраны эритроцитов). Тетаноспазмин получен в аморфном и кристаллическом состоянии. Это — двудоменная глобула, в составе которой имеется 1279 аминокислотных остатка. Домены (А и В) связаны друг с другом одним дисульфидным мостиком. В-домен обеспечивает транспорт токсина в организме, «узнавание» биомишени (пресинаптических мембран тормозных нейронов спинного мозга и ствола мозга) и последующую рецепцию на специфичных участках этой мембраны. Наибольшую опасность представляет тетаноспазмин, действием которого и объясняются поражающие эффекты столбняка, вызываемые как самим экзотоксином, так и продуцирующими его бактериями [8,14,15]. ЛД₅₀тетаноспазмина составляют 5•10⁻⁶ мг/кг (мыши, подкожно),ЛД₅₀ для человека — 3,4•10 ⁻³ мг/кг (орально). При введении мышам подкожно одной ЛД₅₀ летальный исход наступает через 3-4 суток, при 500 ЛД₅₀ - в течение 1 суток [8].

• 3 Стафилококковый энтеротоксин

Экзотоксины стафилококков представляют собой смеси биополимеров. Способность вызывать отарвления (поражающая способность при применении с военными целями) стафилококковых экзотоксинов связана с наличием в их составе энтеротоксинов (греч. enteros - кишка), вызывающих у пораженных (отравленных) желудочно-кишечные интоксикации , что приводит к временному выведению живой силы из строя. Наиболее активны стафилококковые энтеротоксины, продуцируемые золотистыми стафилококками ( Staphylococcus aureus ) различных штаммов ( A, B, C1, C2, D, E, F ). Эти бактерии широко распространены в природе, являются устойчивыми аэробами. При пищевых стафилококковых интоксикациях токсикодикамика экзотоксинов обусловлена действием гемолизинов, вызывающих лизис мембран эритроцитов; эксфолиатинов, способствующих разрушению глобулярных белков межклеточной жидкости; энтеротоксинов, избирательно нарушающих водопроницаемость стенок кровеносных капилляров, пронизывающих эпителий тонкого кишечника, с одновременным раздражением эметического центра головного мозга (ответственного за рвотные рефлексы). Скрытый период составляет 0,5-6 ч, после чего проявляются следующие симптомы поражения: боли в области живота, обильное слюнотечение, тошнота, рвота, неудержимый кровавый понос (диаррея); постепенное снижение кровяного давления, общая слабость, снижение температуры тела; резкое падение кровяного давления, угнетение деятельности центральной нервной системы, глубокая гипотермия (ниже 35°С). Симптомы поражения идентичны при любых путях поступления экзотоксина в организм (ингаляционно, подкожно, орально). [14,15].

Экзотоксин в виде порошка (продуцируемый золотистым стафилококком типа В) может использоваться в военных и террористических цялях для временного выведение живой силы из строя на сутки и более [8].

• 4.Микотоксины

Микотоксины (от греч. μύκης, mykes, mukos — «гриб»; τοξικόν, toxikon — «яд») — это токсичные метаболиты микроскопических грибов (плесеней), выделяемые ими во внешнюю среду. Развиваются на растениях, в почве, пищевых продуктах, а также на питательных средах в условиях искусственного культивирования. В настоящее время известно около 250 видов различных микроскопических грибов, продуцирующих более 100 токсичных метаболитов [8,15]. Употребление в пищу муки, содержащей алкалоиды спорыньи ржи, приводило к тяжелых поражениям организма, которые носили характер эпидемии. Практически все растения могут служить субстратами для роста и последующего образования микотоксинов. При этом создается возможность заражения окружающей среды, что может привести к поражению людей. Микотоксины представляют интерес для использования их с военными целями [8]. Основные типы наиболее распространенных и активных микотоксинов: замещенные кумарины (афлатоксины, охратоксины); трихотецены; алкалоиды (производные лизергиновой кислоты); производные пирана (цитринин, патулин)[8].

• • 4.1. Афлатоксины, охратоксины

Продуцентами афлатоксинов являются патогенные грибы рода Aspergillus. Природными субстратами этих грибов являются арахис, кукуруза, другие зерновые и бобовые, семена хлопчатника, различные орехи, некоторые фрукты, овощи. Афлатоксины по химическому строению являются производными замещенных кумаринов или фурокумаринов. Афлатоксины — кристаллические вещества с температурой плавления выше 200°С. Практически не разрушатся в процессе обычной технологической или кулинарной обработки загрязненных пищевых продуктов [8]. ЛД₅₀ афлатоксинов для различных животных составляет от 0,3 до 18 мг/кг (орально). Обладают гепатотропным, канцерогенным, мутагенным, тератогенным и иммуносупресивным эффектами [8].

Охратоксины А, В, и С — изокумарины, связанными пептидной связью с L -фенилаланином. Впервые выделены в странах Южной Африки. Обладают нефротоксическом, тератогенным и канцерогенным действием. При остром действии поражают желудочно-кишечный тракт и печень. ЛД₅₀ для различных животных составляет от 3 до 13 мг/кг (орально)[8].

• • 4.2. Трихотеценовые микотоксины

В настоящее время известно более 40 трихотеценовых микотоксинов (продуцентами которых являются, в основном, микроскопические грибы рода Fusarium). Природные трихотецены — бесцветные кристаллические вещества с температурами плавления 130—230°С. ЛД₅₀ токсина Т-2 для мышей составляют 5,2 мг/кг (внутримышечно), 7,0 мг/кг (орально). Трихотецены не относятся к быстродействующим токсинам. При введении крысам летальной дозы токсина Т-2 гибель наступает через 8 часов, а первые признаки поражения наблюдаются через 6 часов. Трихотеценовые микотоксины поражают все органы и системы организма, обладают тератогенным и канцерогенным действием. В наибольшей степени поражается центральная нервная система. Симптомы острой интоксикации: диарея, тошнота, рвота, понижение температуры тела, снижение двигательной активности. Через день наступает состояние, похожее на состояние после тяжелого опьянения. При длительном употреблении, так называемого, «пьяного хлеба» (приготовленного из зерна, пораженного микотоксинами) у людей наблюдаются истощение, потеря зрения, явления нарушения психики. У животных характерными симптомами отравления являются отказ от корма (особенно у свиней и лошадей), повышенная возбудимость, сменяющаяся слабостью, угнетение рефлексов [8].

• • 4.3. Производные лизергиновой кислоты

Отравления микотоксинами, вырабатываемыми грибами Claviceps purpurea, загрязняющими зерновые продукты, являются самыми древними из известных микотоксикозов человека и животных. Claviceps purpurea поражает многие (более 150 видов) дикорастущие и культурные злаковые растения, в том числе рожь, ячмень, овес и пшеницу. Эти микотоксины являются в основном производными лизергиновой кислоты (около 30 соединений). Конвульсивная клиническая форма сопровождается судорожным синдромом и диареей. При гангренозной форме развивается сухая гангрена, отторжение мягких тканей, а нередко и целых конечностей (чаще нижних) в местах суставных сочленений. Токсичность колеблется и достигает ЛД₅₀ эрготоксинов составляет 40 мг/кг (внутрибрюшинно, мыши)[8].

• • 4.4. Производные пирана. Цитринин. Патулин

Цитринин был впервые выделен из культуры Penicillum citrinum 1931 году. Кристаллическое вещество желтого цвета с температурой плавления 170—171 °С. Цитринин часто обнаруживают в качестве природного загрязнителя продовольственного сырья и кормов (пшеницы, ячменя, овса, ржи, арахиса, кукурузной муки). Цитринин обладает выраженным нефротоксическим действием. Патулин был впервые выделен из культуры Penicillum patilum. Высокотоксичен, обладает мутагенными и канцерогенными свойствами. Грибы продуценты патулина поражают преимущественно фрукты (чаще всего поражаются яблоки) и некоторые овощи. Отравление сопровождается поражением желудочно-кишечного тракта, легких, печени, почек и селезенки. ЛД₅₀ патулина для мышей составляет 10-15 мг/кг (подкожное введение)[8].

Яды растений

Существует огромное число различных видов растений, содержащих токсины с различной токсикокинетикой и токсикодинамикой. К ядам растений относятся алкалоиды и гликозиды, а также большое число различных типов химических соединений (от простых — HCN или FCH2COOH — до белков и пептидов). Многие из них используются для изготовления лекарственных средств, однако, существует возможность применения ряда токсинов с военными целями [1,5,6].

• 1. Рицин

Рицин — токсоальбуминов растительного происхождения. Содержится в оболочке семян клещевины (0,1 %). Жмых, остающийся после получения касторового масла, содержит 3 % рицина. Смертельные дозы рицина для различных животных составляют от 1 до 100 мкг/кг [3,4,8]. Рицин состоит из 18 аминокислот, которые образуют две полипептидные цепи. Они связаны между собой через пиридиновое кольцо. Механизм действия связан с разрушениеи молекулы токсина внутри клетки и высвобождением А-цепи, поражающей рибосомы (60-S субъединицы), нарушается функция информационной, транспортной РНК, аминоацил-транспортной РНК-синтетазы, белковых факторов, участвующие в синтезе полипептидной цепи, а также в завершении этого процесса. Рицин блокирует удлинение формируемых на рибосомах полипептидных цепей, возникающее нарушение синтеза белка в клетке приводит к ее гибели [4]. Через 18-24 ч после попадания рицина внутрь организма возникает геморрагический энтероколит, затем появляются слабость, лихорадка, расстройство остроты зрения, судороги. На вторые-третьи сутки развивается паралитическое состояние и наступает смерть. Яд способен вызывать агглютинацию эритроцитов, что приводит к нарушению микроциркуляции в различных органах [3,4,8].

• 2. Абрин

Абрин — это высокотоксичный белок, содержащийся в семенах индийского лакричника. По токсичности несколько превосходит рицин, но значительно менее доступен [8].

• 3. Яд кураре

Стрельный яд кураре, добываемый южноамериканскими индейцами из коры Chondodendron tomentosum, является предшественником современного микстового оружия. Вызывает паралич скелетной мускулатуры, нарушение функции зрительного и слухового анализаторов. Соединения, созданные на основе яда кураре широко применяются в медицине, для отлова диких животных, могут быть использованы с военными целями [5,8].

• 4. Аконит

Аконитин является алкалоидом, добываемым из растения борец синий (аконит аптечный). Заключенные концентрационных лагерей фашистской Германии, получившие ранение аконитиновыми пулями, погибали в течение двух часов от тяжелой интоксикации по нервно-паралитическому типу [16].

К токсинам растительного происхождения, которые могут быть использованы с военными целями, относятся стрихнин, бруцин, бибукулин, пикротоксинин [8].

Литература

• 1. Баженов С.В. Ветеринарная токсикология. Л.:Колос, 1970. 320с
• 2. Военная токсикология, радиология и медицинская защита / Под ред. Н.В. Саватеева. СПб: ВмедА им. С.М. Кирова, 1978. С 216—231.
• 3. Военная токсикология, радиология и медицинская защиты от оружия массового поражения / Под ред. И.С. Бадюгина М.: Воениздат, 1992. С.107-115.
• 4. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / Под ред. С. А. Куценко. СПб: Изд. ФОЛИАНТ, 2004. 527 с.
• 5. Гусынин И.А. Токсикология ядовитых растений. М., 1951. 295.
• 6. Липницкий С.С., Пилуй А.Ф. Целебные яды в ветеринарии. Минск, Ураджай,1991. 303 с.
• 7. Заразные болезни. Академический справочник /Под ред. В. М. Жданова. М.: Медгиз, 1955. 682 с.
• 8. Лошадкин Н.А., Курлянский Б.А., Беженарь Г.В., Дарьина Л.В. Военная токсикология / Под ред. Б.А. Курлянского М.: Медицина, 2006. 208 c.
• 9. Машковский М.Д.

• ↑ Protocol for the Prohibition of the Use of Asphyxiating, Poisonous or Other Gases, and of Bacteriological Methods of Warfare. Geneva, 17 June 1925  (англ.)
• [1]. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп  М.: Медицина, 2010. 1216 с.

• 10. Пигулевский С.В. Ядовитые животные. Токсикология позвоночных. Л.: Медицина, 1966. 386 с.
• 11. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б. Зоотоксинология (ядовитые животные и их яды): Учеб. пособие для студентов вузов по спец. «Биология». М.: Высш. шк., 1985. 280 с.
• 12.Пигулевский С.В. Ядовитые животные. Токсикология беспозвоночных. Л.:Медицина, 1975. 375 с.
• 13. Султанов М.Н. Укусы ядовитых животных. М.: Медицина, 1977. 192 с.
• 14.Супотницкий М. В. «Токсины патогенных бактерий»
• 15.Супотницкий М. В. «Микроорганизмы, токсины и эпидемии»
• 16. Франке З. Химия отравляющих веществ. Т. 1. / Пер с нем.М.: Химия, 1973. 436 с.

Для улучшения этой статьи желательно?: Викифицировать статью. Проставив сноски, внести более точные указания на источники.